Oporność na bezpośrednio działające leki anty-HCV – podsumowanie bieżącego stanu wiedzy
Resistance to directly acting antivirals for the treatment of HCV – a summary of current knowledge
Miłosz Parczewski
Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Nabytych Niedoborów Immunologicznych,
Pomorski Uniwersytet Medyczny
w Szczecinie,
ul. Arkońska 4, 71-455 Szczecin,
Tel.: 91 813 94 56, Fax: 91 813 94 49,
e-mail: mparczewski@yahoo.co.uk
Wpłynęło: 31.07.2017
Zaakceptowano: 20.08.2017
DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017049
Forum Zakażeń 2017;8(4):291–298
Streszczenie: Warianty lekooporności związane z obniżeniem wrażliwości (ang. resistance-associated substitutions – RAS) na bezpośrednio działające leki (ang. directly acting antivirals – DAA) anty-HCV mogą prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapii, co skutkuje koniecznością powtarzania leczenia. Mutacje obniżające wrażliwość na preparaty DAA opisywano dla wszystkich stosowanych klas leków – zarówno inhibitorów proteazy, jak inhibitorów NS5A i NS5B. Kluczowymi z praktycznego punktu wiedzenia są mutacje lekooporności w regionie NS5A, często zwiększające ponad kilkusetkrotnie stężenia hamujące większość inhibitorów tego białka, a więc efektywnie sprawiające, że większość leków nie osiągnie klinicznego stężenia terapeutycznego ze względu na utrzymanie wysokiej aktywności replikacyjnej utrzymującej się długotrwale wśród populacji krążących wirusa. W celu interpretacji lekooporności należy również rozważać barierę genetyczną stosowanej terapii przekładającą się na łatwość selekcji wariantów lekoopornych. W ramach niniejszej pracy poglądowej został zaprezentowany aktualny stan wiedzy związany z lekoopornością HCV oraz kluczowymi wyzwaniami związanymi z tą gałęzią wirusologii molekularnej.
Słowa kluczowe: biologia molekularna, HCV, lekooporność, oporność, substytucje
Abstract: Resistance-associated substitutions which decrease efficacy of directly acting antivirals for the treatment of HCV result in the need for repeat treatment. There have been reports of genetic mutations lowering efficacy in all DAA classes – both protease inhibitors as well as NS5A and NS5B inhibitors. Mutations in the NS5A region are key factors from a clinical perspective. These mutations may often lead to an even hundredfold increase in the concentration of this protein, therefore causing therapeutic concentrations of most DAAs to be low and replication of viruses to remain high. The genetic barrier should also be considered when interpreting drug-resistance, as it may have an impact on the selection of drug resistant virus types. This article presents up-to-date knowledge regarding drug resistance in patients with HCV, along with the key challenges that are associated with this branch of molecular virology.
Key words: drug-resistance, HCV, molecular biology, resistance, substitution